Mol Cell :雄激素受体结构设计对癌的启示

皮质醇肽（AR）是受皮质醇激活的转录遗传物质，在雄性的多见于新陈代谢当中发挥功用了极为重要，这个肽同时在雄性和雌性的数个组织当中不存在，有数骨骼肌、心脏、神经则有统和上皮蛋白，它控制着雄性双角的新陈代谢与多见于，同时还调节着雄性和雌性的头发多见于和性冲动，更加重要的是皮质醇肽（AR）被忽视是胰脏的牵涉到和的发展的关键启动蛋白。胰脏是男性死亡的第二大原因，而胰脏正是由皮质醇肽（AR）对DNA的异常线粒体激起，为有效外科手术这种胃胰脏，我们需要更加好地了解皮质醇肽（AR）的分子结构。

AR属于荷尔蒙核肽超后代，所有相近的肽都有数三个基本组成部分，分别是相对翼状的N-terminal domain（NTD），毗邻当东部的保守DNA binding domain（DBD）， 和一个C端的ligand binding domain（LBD）。在此之后的研究工作证明，皮质醇肽（AR）转化了睾酮素之后从波休克蛋白上电导并形成二聚体，并进入蛋白核与 DNA转化，并进一步募集共同激活遗传物质以及其他促进蛋白形成活性上皮蛋白，进而对多见于新陈代谢必须的特定DNA发挥功用线粒体功用。AR二聚体内部各个区外如何相互功用，以及如何募集其他的共同激活遗传物质（co-activator）然后线粒体DNA表达仍然难以确定，因此研究工作AR二聚体以及其活性上皮蛋白的图像结构上，将有效地我们理解皮质醇肽（AR）在胃胰脏当中的分子结构。

为了更加好地理解皮质醇肽（AR）在胃胰脏当中的分子结构，2020年7月14日，宾夕法尼亚州科尔沁的大学的研究工作者Bert W. O’Malley教授工作团队和王钊主管教授工作团队（于新哲耶鲁大学和易磊耶鲁大学为共同一作）合作在Molecular Cell杂志上发表文章Structural Insights of Transcriptionally Active， Full-Length Androgen Receptor Coactivator Complexes，对皮质醇肽（AR）进行了结构上给定和药剂研究工作，第一次展示了段长皮质醇肽（AR）的二聚体以及活性上皮蛋白与DNA转化的图像结构上，展示了AR二聚体内部相互功用，并转化物理化学实验室，揭示皮质醇肽（AR）与其特别的共同激活遗传物质的相互功用原理，为胰脏以及其他特别疾病的可能的外科手术拟议透过了全新的视角。

该论文运用液态电子显微镜技术对段长AR二聚体（ARE-DNA/AR）以及活性上皮蛋白（ARE-DNA/AR/SRC-3/p300）进行了结构上生物学研究工作，首次展示了两个上皮蛋白的零碎结构上。在这项研究工作之前，研究工作者对皮质醇肽（AR）的图像结构上只有区域内的认知，虽然LBD和DBD的晶体结构上虽然早就给定，但在此之后的结构上信息仍然缺少NTD的部分，而这部分缺失的结构上被在此之后的药剂实验室忽视可能对皮质醇肽（AR）的活性有极为重要。AR的NTD在不同脊柱食肉动物当中相对保守，而与同后代其他核肽的NTD有较低的相近性。这项研究工作首次展示了皮质醇肽（AR）的NTD的结构上，推断出了这个区外是皮质醇肽（AR）与其他蛋白相互功用的核心区外，其他增强活性的共同激活遗传物质通过NTD与皮质醇肽（AR）牵涉到相互功用形成上皮蛋白，线粒体了胰脏的DNA表达。研究工作者推断出NTD毗邻皮质醇肽（AR）的最前端，这个位置是重要共同激活遗传物质如p300和SRC-3转化的区外，一旦共同激活遗传物质转化在NTD形成活性上皮蛋白，则但会促进胰脏的牵涉到。

这个推断出与在此之后同一个研究工作组推断出的甲状腺素肽（ERα）活性上皮蛋白的转化分子结构全然不同，甲状腺素肽活性上皮蛋白被忽视是乳腺胰脏的应在因素。虽然皮质醇肽（AR）和甲状腺素肽（ERα）值得一提的是核肽后代，上有相近的结构上组成，但是它们实际用作不同的活性区外来线粒体下游DNA表达。现在的研究工作推断出的ERα则主要依赖其C端的区外，而此次研究工作证明AR有一个稳固的N端NTD区外作为主要活性区外。受甲状腺素肽ERα的影响，加上缺少NTD部分结构上信息，现阶段，绝大多数的核肽拮抗药物都是针对C端的LBD区外研发的，本次研究工作证明这个区外并不是皮质醇肽（AR）的主要全区，本文强烈支持对皮质醇肽（AR）的NTD进行胰脏药物靶点挑选。

此项研究工作透过了一个起点来理解皮质醇肽（AR）作为分子机器在胰脏当中的功用。新的推断出将但会对胰脏的外科手术透过全新的基本概念，造成了了一个更加空旷的制药学期望。除此之外，这项研究工作也有效地增加对其它特别疾病以及DNA线粒体的坚实分子结构的理解。

科尔沁的大学物理化学与分子政治学则有耶鲁大学后于新哲耶鲁大学与科尔沁的大学分子与蛋白政治学则有主管教授易磊耶鲁大学为本文的共同一作，宾夕法尼亚州科尔沁的大学Chancellor以及分子与蛋白政治学则有前任则有主任Bert W. O’Malley医学耶鲁大学与科尔沁的大学物理化学与分子政治学则有主管教授王钊耶鲁大学为共同通讯作者。

原始出处：

Xinzhe Yu 1, Ping Yi 2, Ross A Hamilton 2,et al.Structural Insights of Transcriptionally Active, Full-Length Androgen Receptor Coactivator Complexes.Mol Cell. 2020 Jul 8;S1097-2765(20)30433-0. doi: 10.1016/j.molcel.2020.06.031.