Science：癌症免疫疗法新机理——VISTA

虽然机体须要强大的特异性来对消除病毒感染，但特异性也必须控制这种反应的强度，以免对身体健康组织引致毒害。在从前10年里，美国地质学家Randolph Noelle哈佛大学的团队已经找到了许多被特异性用来“趋于稳定”特异性的水分子。不过，尽管这些被特指“负开放性若有闭环特异开放性”的水分子通常是有益的，能够通过闭环T细胞核对自身消除原的特异性来受到限制自身免疫的发展，但它们也就会像“刹车”一都为受到限制特异性对癌细胞核的攻击。VISTA就是这类负开放性若有闭环特异开放性里的一种, 在肝癌免疫消除里起着关键起着。

VISTA全特指V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与当今被找到的其它在活化的T上皮细胞核上强调的负开放性若有闭环特异开放性不同，VISTA是一种在naïve T上皮细胞核上强调的消除开放性介导。先前有数迹象声称，敲除VISTA性状就会大大调低T细胞核介导的消除免疫能力。

在1月17日最新撰写于Science华尔街日报上的一项研究课题里，Noelle哈佛大学的团队进一步深入调查了VISTA在维持naïve T细胞核无论如何和持续开放性方面的动态[1]。

研究课题找到，VISTA的性状缺失就会导致naïve T细胞核亚群的原先属：无论如何（不户外活动）亚群明显减缓，记忆都为介导T细胞核亚群增加。在缺乏固有VISTA强调的情况下，naïve T细胞核在表观突变和磷酸化水平体现为就会对T细胞核介导和细胞核特异开放性刺激产生更强的自发。VISTA性状缺失或用消除体阻塞VISTA就会导致消除原丝氨酸T细胞核明显为了将以及持续开放性开放性降低。不过，在坏死条件下，VISTA在消除原丝氨酸T细胞核上的强调降低，其受到限制 naïve T细胞核自发的潜能就会变成。研究课题者们看来，这些找到声称，VISTA是naïve T细胞核一个独特的负开放性若有介导。

Noelle哈佛大学表示，VISTA似乎是闭环肝癌和自身免疫开放性病因里特异性一个有价值的抗病毒。就像其它负开放性若有闭环特异开放性一都为，在肝癌里阻塞VISTA似乎就会增强消化道产生消除丝氨酸特异性的潜能。

事实上，目前，有数类似物VISTA的制剂转回外科研究课题阶段，如CA-170。

CA-170是一款丝氨酸类似物PD-L1和VISTA的口服催化反应双重拮消除剂。根据其共同开发商之一Curis官网参阅，VISTA与PD-L1较强相似的结构，两者都是T细胞核动态的有效消除特异开放性。先前有数动物研究课题声称，PD-1/PD-L1相互起着以及VISTA的联合阻塞可改善某些模型里的消除反应[2]。外科前数据标示出，CA-170在多种模型里体现出了类似PD-1或VISTA消除体的消除起着，且毒理学研究课题显然其是安全的。

2月6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将支助并开展一项IIb/III期随机研究课题，在约240例非鳞状非小细胞核肺部癌(nsNSCLC)病征里指标CA-170联合放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上撰写CA-170化疗多种类型（包括nsNSCLC）病征的IIa期“篮子研究课题”的外科数据。研究课题结果标示出，与各种PD -1/PD-L1消除体相比，CA-170在nsNSCLC病征里标示出出了良好的安全开放性和有效开放性。数据支持CA-170有似乎成为nsNSCLC的化疗选择。

除了催化反应CA-170，Curis还在今年1月从ImmuNext一些公司获得了共同开发和商业化使用肝癌化疗的VISTA消除体的完全免费全球性权利，包括ImmuNext的领先化合物CI-8993（先前为JNJ-61610588）——一款保持稳定外科阶段的VISTA单消除。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen合作共同开发。2016年，Janssen重新启动了CI-8993的外科研究课题，在Ia期试验里指标其化疗早期实体瘤的安全开放性、药代动力学和药效学。研究课题招募了12例病征，其里1例病征经常出现了与细胞核特异开放性释放突变性涉及的剂量受到限制过敏反应。之后，Janssen选择结束研究课题，ImmuNext原先获得了对CI-8993的拥有权。根据最新的协议，Curis计划在2020年原先重新启动CI-8993的Ia/Ib期研究课题。

VISTA也被特指PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源物），最早于2011年3月由Noelle哈佛大学的团队找到。撰写于Journal of Experimental Medicine华尔街日报上的篇文章阐述，VISTA是负闭环T细胞核反应的一种新型免疫闭环水分子，似乎在自身免疫的发展以及肝癌免疫监视里造就着起着[3]。同年7月，哈佛大学陈列平教授的团队在The Journal of Immunology华尔街日报上撰写的一项研究课题称，他们找到了PD-1H（之后被确认也就是VISTA），且确认，PD-1H在活体多种组织（包括脊柱、心脏、大脑、肺部、脊柱、肾脏、乳头等）里以及造血细胞核内层广泛强调[4]。

此后，陆续有与VISTA（PD-1H）涉及的研究课题撰写。两三年前，思坦维在共同开发PD-1消除体的同时关注到了VISTA（PD-1H）这个免疫闭环水分子，并重新启动涉及消除体的生产。然而，由于先前一直未鉴定出VISTA（PD-1H）的配位或介导，针对该抗病毒的制剂生产工作受到了一定的阻碍。不过，近两年，地质学家们媒体报道了一些涉及进展。例如，2018年9月，来自RBrownD Systems一些公司的研究课题其他部门率先媒体报道了VISTA（PD-1H）的配位——VSIG‐3，且确认VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA路中消除人类所T细胞核动态[5]。而2019年10月，来自BMS的的团队在一篇Nature篇文章里阐述，VISTA（PD-1H）在酸开放性pH条件下（如微环境里一都为）丝氨酸地投身于和消除T细胞核，而VISTA胞外域内侧的多个组氨酸(histidine)残基介导其与吸附和共消除介导（adhesion and co-inhibitory receptor）P选择素蛋白质配位-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。研究课题还确认，在酸开放性环境下丝氨酸阻塞VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互起着的消除体足以在精子逆转VISTA介导的免疫消除[6]。

除了这些找到，陈列平教授及其沃尔夫今年1月在PNAS华尔街日报上撰写了一项重要成果，阐述了人类所VISTA(PD-1H)胞外域晶体结构（分辨率1.9 Å），并课题研究课题了VISTA(PD-1H)特征结构对其动态的贡献，这些找到对以后的制剂生产较强重要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一都为热门，但VISTA（PD-1H）不应就会越发受关注，且是一个有意思的抗病毒。前期研究课题标示出，类似物VISTA（PD-1H）的消除体结合亚基不同似乎就会带来完全相反的两种结果，一种是介导VISTA（PD-1H）消除特异性，另一种是消除VISTA（PD-1H）介导特异性。对VISTA（PD-1H）配位或介导的认识越发模糊不清将有助于全面性的制剂生产。究竟该抗病毒再次能不能中药材，要取决于能否筛选出“有用的消除体”。尽管目前这一领域还有很多未知，但由于VISTA（PD-1H）消除体既有化疗自身免疫开放性病因的潜力（多余：陈列平教授的团队2019年12月撰写在Science Translational Medicine上的一篇研究课题找到，给红斑狼疮模型活体注射PD-1H激动开放性消除体后，活体不仅发病会有，皮肤病因也再一趋于稳定[8]），也有消除的希望，因此，是一个许多人继续探索和跟进的抗病毒。

涉及篇文章：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（；也：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（；也：Science）

3# 涎腺腺都为刚毛开放性癌里cyclin+D1、p27、Ki67强调的研究课题

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（；也：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（；也：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（；也：ImmuNext）

7# 陈列平的团队连发两文媒体报道PD-1H免疫消除路中在自身免疫病里的起着