我们能否和抑郁焦虑彻底说插曲？一文盘点心境障碍中的神经可塑性密匙miRNA

写作者：冯家 总导演：王取而代之凯排版：王落尘2019 年世卫两秘密组织数据显示，全球有最少 3.5 亿精神分裂症症症锥状，近十年来增速约 18%。翌年底，我国泛精神分裂症人数最少 9500 数百人，每年造成狂风暴雨 78 亿美元。以精神分裂症症为代表的心境障碍（effective disorder）已经成对本能有益威胁最大的传染病之一。丘吉尔曾说：“心里的精神分裂症就像只黑狗，一有机则会就咬住我不放。” 对于很多精神分裂症症症锥状来说，如何摆脱这只黑狗以后成了他们一生要面对的缺陷。除了精神分裂症症以外，心境障碍都是躁狂和双相障碍 (Bipolar Disorder) 等。这类传染病复发率高，药一物起效迟，副起着严重，患病比率逐年增大，因此成全社则会关注的热点缺陷。学术研究得出结论，心境障碍与神经系统结构上敏感性 (neuroplasticity) 损伤众所周知，具体可表现为神经系统元萎缩、微管减少和脑部里抑制恐惧的区域（海马和底部鼻子果脑部) 体积缩小等。这也就是为什么规劝心境障碍症锥状 “要坚强” 或 “要悲观” 往往不能解决任何缺陷。对于科学家来说，是不是是什么脊椎变物化学组态压制脑部的神经系统敏感性仍然是一个之谜。2006 年，RNA 干扰（RNAi）现象的推测得到了诺贝尔经济学奖的垂青，自此，学术研究细胞会里双链 microRNA（miRNA）对酪氨酸的催化反应系统成人文科学的宠儿。最取而代之的神经系统学学术研究指出，神经系统元微管敏感性的结构上和系统受到包括 microRNAs (miRNAs) 在内的多种信号途径的抑制。因此，通过系统性 microRNAs 途径催化反应神经系统结构上，保留神经系统敏感性的完整度显然是疗程心境障碍的有效分析方法。3 翌年 5 日，斯图加特联邦理工学院的两位科学家在 Nature 子刊 Translational Psychiatry 发表了名为 MicroRNA-dependent control of neuroplasticity in affective disorders 的撰文，系统性的总结了到迄今本能已知的所有对神经系统敏感性持久不可或缺起着的 miRNA。写作者指出，不断被推测的 miRNA 可以成预测或确诊心境障碍的取而代之的微生一物学标记，还可为不够多凋亡药学术研究带来曙光。什么是 MicroRNA？RNA 又名核糖核酸，是不存在于生一物细胞会以及部分病毒、类病毒里的端粒酶载体。根据结构上和系统的不尽相同， RNA 可分为旅行者 RNA（mRNA）和非UTF- RNA（Non-coding RNA）。顾名思义，旅行者 RNA 可将端粒酶从 DNA 传递到核糖体，在那里作为抗原质小分子模板并决依此酪氨酸抗原产一物核糖体的序列。而这篇科学论文所辩论的 miRNA 为非UTF- RNA。它们可以和旅行者 RNA 互补让其心碎或者分解，从而阻止旅行者 RNA 序列翻译为抗原。从从微生一物学催化反应上来说，每种 miRNA 的理解量代表了在某一刻本能体内有益或者传染病的信息。在人体学术研究里，重度精神分裂症症锥状和双向障碍症锥状的 miRNA 理解往往展现异常。截至 2014 年为止，科学家们在变植一物以及病毒推测 28645 个 miRNA 分子可，其里与本能鉴依此出最少 1900 个 miRNA。miRNA 催化反应着人体内高达 60% 的抗原质UTF-表现型物质，且可在特依此的脑部区域显现出起着。在脑部内部，miRNA 的一个子集依此位于特依此的神经系统微管，并在微管成年期和神经系统可塑过程里压制着表现型物质的局部理解。因此，它们通过抑制整个表现型物质网来压制高级别脑部系统及脑部成年期期间不可或缺的微生一物学过程。图 | miRNA 通过抑制系统性信号途径的酪氨酸，严重影响与精神分裂症症和双相障碍系统性的犯罪行为作为系统性总结，本文综述了变一物模型系统里 miRNA 学术研究的最取而代之进展。这些最取而代之推测的 miRNA 压制着血清素（5 - 色氨酸）、免疫抑制、神经系统营养素表现型一物质和 Wnt 的酪氨酸，而这些神经系统递质和脊椎变物镥又对恐惧的抑制显现出无疑的起着。压制血清素（5 - 色氨酸）神经系统传递的 miRNA5 - 色氨酸（5-HT）是一种神经系统递质，主要失掉责斡旋心情、睡眠和荷尔蒙。精神分裂症症症锥状患病时最轻微的特征之一以后是脑部内 5 - 色氨酸（5-HT）剂量的轻微下降。从上世纪八十年代开始，五色氨酸再营养素抗病毒 (SSRI) 以后成了最常见的抗精神分裂症药种类之一。如（Fluoxetine） 可以增大微管前 5 - 色氨酸游离 (SERT) 的建构和抗原低水平，从而阻止从微管间隙重取而代之营养素神经系统递质，并增加其在微管西北侧的低水平。最取而代之的学术研究得出结论，有多种 miRNA 压制着 5 - 色氨酸的传递，包括 miR-16，miR-34 家族和 miR-135 等。拿 miR-34 家族（miR-34a, b, and c）举例，它们与重度精神分裂症 (MDD)、重大生活心理负荷和理解障碍显着系统性，在心境障碍表现型图谱里的不同理解也最为一致。与有益对照两组相对于，重度精神分裂症症症锥状体液里 miR-34a 和 miR-34b/c 的理解低水平升高。而在施打抗精神分裂症药和恐惧稳依此剂后，miR-34a 的理解显着下降。科学论文里，写作者指说是了 Lo Iacono 等人的学术研究结果说是，长期迟性负荷则会游离 miR-34a 的理解，特别是在豚鼠脑部的里缝核（raphe nuclei）内。里缝核是褪黑素唯一显现出 5 - 色氨酸的支部队，造就牵一发而变全身。Lo Iacono 等人得出结论在豚鼠脑部里缝核里对 miR-34 展开条件性表现型物质敲打除（cKO）可以彻底改变豚鼠强逼铁人三项实验时的 “不变正常”。 所谓大豚鼠强逼铁人三项实验（Forced Swimming Test，FST）是 Porsolt RD 于 1977 年首次建立的，一般可作评价药一物抗精神分裂症起着的变一物模型。与 Lo Iacono 等人的学术研究类似于，Andolina 等也假定，将 miR-34S 敲打除可阻止里缝核激发，从而在底部鼻子果脑部（mPFC）和底末端脑干（basolateral amygdala）里释放 5 - 色氨酸和 γ- 介素，减少了豚鼠在强逼铁人三项实验（FST）里出现的 “不变正常”。写作者指出，miR-34 对抑制理解和恐惧反应的神经系统递质显现出重要起着，彻底改变 miR-34 低水平可以抑制群体对负荷的敏感性，这对开发特依此的抗精神分裂症药一物较强很低实用价值。 抑制免疫抑制信号转导的 microRNA众所周知，迟性负荷是可避免心境障碍的主要危险因素。微生一物学特性学术研究指出，因免疫抑制特异性 (GR) 系统损坏，精神分裂症症症锥状多表现为下丘脑 - 小脑 - 神经递质轴 (HPA 轴) 系统亢进和免疫抑制低水平升高。而 HPA 轴系统正常化可改善精神分裂症症锥状。因此，推测不够多针对免疫抑制特异性信号途径的 miRNA 原理可以改善 HPA 轴系统从而显现出抗精神分裂症起着。科学论文里写作者分别辩论了 miR-17–92 簇和 miR-15 两种显然对 HPA 轴系统显现出严重影响的 RNA。Volk 等人假定在迟性互变失败应激（CSDS）的情况下，敲打除豚鼠基底末端脑干里的 miR-15a 则会显现出很强的除此以外起着。在观察到应激豚鼠脑干 miR-15a 低水平升高后，学术研究人员对 miR-15a 的理解及犯罪行为密切关系的联系认真了学术研究。结果假定，敲打减 miR-15a 之后的变一物可以用不够少的时间找到迷宫出口。而在所受迟性互变失败的情况下，豚鼠所并不需要花费的时间要大幅增加。值得注意，所受幼年心理负荷的受试者肥大血内也观察到 miR-15a 的升高。古怪的是，miR-15a 以 FKBP51 为靶点，FKBP51 是一种已知的因免疫抑制特异性（GR）抗病毒，被指出与心境障碍有关。写作者指出，在未来并不需要要对 miR-15 和负荷避免的心境障碍密切关系的关系展开不够加充分的学术研究。抑制神经系统营养素表现型一物质的 microRNA脑源性神经系统营养素表现型一物质 (BDNF) 是神经系统发生和成年期、微管形成、未成熟和敏感性的不可或缺抑制表现型一物质。有学术研究假定，抗精神分裂症剂可以引导的脑源性神经系统营养素表现型一物质的显现出。其他神经系统营养素表现型一物质如神经系统抑制抗原（neuregulins ，NRGs）则通过和 ErBB 特异性建构来有利于神经系统成年期和敏感性。在撰文里写作者分别辩论了 miR-101，miR-182 和 miR-323 的系统性。Fiori 等人的学术研究结果显示，在因重度精神分裂症症发作而自杀的群体脑部内部，背侧扣带回脑部 (ACC) 和末端缰核（LHb）里 miR-323A、miR-204、miR-320B 和 miR-331 理解上升。其里 MIR-323 抑制靶分子可 ErbB4 的低水平。Wang 等飞行测试也得出结论，受到迟性互变失败应激的豚鼠在底部鼻子果脑部（mPFC）和海马体里的神经系统抑制抗原 1 和 ErbB4 的抗原低水平大大增大，而在侧脑室静脉注射神经系统抑制抗原 1（NRG1）可以缓解迟性互变失败豚鼠的精神分裂症样犯罪行为。综上所述，总括学术研究都得出结论 NRG1-ErbB4 信号途径在精神分裂症症里的病症起着，而敲打减 miR-323 显然是疗程重度精神分裂症症的取而代之靶点。写作者指出，未来应该探索 miR-323 显然避免焦虑和精神分裂症样犯罪行为的神经系统元系统，以及 miR-323 的系统是否由其靶标 ErbB4 介导。除此之外，写作者还辩论了 miR-134, miIR-212/132，miR-218, miR-124, miR-214, miR-221 等对心境障碍有潜在严重影响的 MicroRNA。挑战MicroRNAs 是酪氨酸的失掉催化反应表现型一物质，其微生一物学系统对哺乳变一物的成年期至关重要。写作者指出，直接凋亡这些 miRNAs 在心境障碍的疗程上都较强巨大的发展前景。借助于 miRNA 各种类型一物等分子可基本功能，第三代表现型物质编辑技术（CRISPR/CAS9）和 AAV / 迟病毒分析方法可彻底改变 miRNA 在人体内的理解，从而对心境障碍展开抑制。相对于传统改的抗精神分裂症药一物，凋亡 miRNA 不则会严重影响荷尔蒙等重要躯体系统，较强一依此优势。当然，基于 miRNA 的疗程分析方法还不存在着一些重要挑战。写作者从三上都论述了这些挑战。第一个是一些学术研究密切关系互为矛盾的结果。 写作者指出它们源于变一物模型不尽相同的表现型背景、不尽相同的应激种系统、不尽相同的脑区、成年期阶段和细胞会类型。重要的是，变一物模型不能完全反映本能情心境障碍的复杂症锥状，而且直到最近，大多数学术研究都只在雄性变一物身上展开。事实上，男性和女性在对负荷的反应、临床表现和对疗程反应上都有稳依此不同。正如 Simchovitz-Gesher 和 Soreq 所忽略的那样，在酪氨酸两组低水平上学术研究男女之间不同尤为重要。最近的学术研究也得出结论，脑部里不存在着与恐惧系统性的女性特异性酪氨酸种系统。这些不同被指出是由性染色体变力的。写作者忽略，为了完全破译 miRNAs 在诊断和疗程里的意义，学术研究人员并不需要要在变一物模型里寻觅 miRNA 图谱，并建立不尽相同女性、不尽相同患病以往、对抗精神分裂症药 / 恐惧稳依此剂不尽相同反应的大型样本。这将有助于筛选症锥状特有的易感性，并开发有效的疗程分析方法。第二个挑战是能够在变一物模型里重塑心境障碍的多表现型物质连续性。 写作者指出未来学术研究可以借助于心境障碍症锥状来源游离多能干细胞会（iPSC）衍生的神经系统元，通过表现型物质编辑工程凋亡 miRNAs 或 miRNA 表现型物质，来不够好地理解不尽相同的表现型因素是如何严重影响心境性障碍的发展。最后，写作者忽略将 miRNA 各种类型一物、前体（precursors）、或 miRNA 海绵等化合一物急于流进脑部内仍然较强很低趣味性。不过，最取而代之的借助于外泌体和鼻腔给药的分析方法取得了耐人寻味的结果。参考文献：